Los seis personajes de Desperados 2 reaparecen en este juego que cuenta con un nuevo sistema en el que los ataques se muestran en el lado izquierdo del HUD y los personajes se seleccionan de un menú circular (similar a la parte posterior de un cilindro de revólver) en la esquina inferior izquierda.

Otra novedad es el Sistema Combo, en el que dos personajes pueden combinar sus habilidades para hacer cosas que uno solo no puede. Por ejemplo, Sam y Hawkeye pueden usar el combo de misiles, en el que Sam une un trozo de dinamita a una de las flechas de Hawkeye para lanzar la dinamita a larga distancia.

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