El juego se centra en el ex detective de la policía de Nueva York Max Payne, que intenta resolver los misteriosos asesinatos de su esposa e hija, en relación con un caso de tráfico de drogas que involucra a un diseñador de drogas llamado «Valkyr» y mientras lo hace, se ve envuelto en una conspiración más grande y compleja, que involucra a los militares de EE.UU.

Sin nada que perder, perseguido por la policía y la mafia, Max es un hombre con la espalda contra la pared, luchando una batalla que no espera ganar.

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Dos años después de los acontecimientos del primer juego, Max ha sido reincorporado a su antiguo trabajo como detective de la policía de Nueva York. Max es llamado a investigar un tiroteo en un almacén propiedad de su antiguo socio Vladimir Lem y descubre que el lugar ha sido atacado por un grupo de sicarios llamados los Limpiadores. Se encuentra con Mona Sax, que se presume muerta al final del juego anterior.

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